HPV Aşısı: Kanserden Korunmak İçin Mücadele Etmek

GİRİŞ

Human Papilloma Virus (HPV) aşısına dair tartışmalar, aşının rahim ağzı kanserine karşı korunmada önemli bir silah olarak önerilmeye başlandığı 2006 yılından beri, gitgide daha fazla popülarite kazanarak devam ediyor. Dünya Sağlık Örgütü’nün verilerine göre 2020 yılında tahmini ortalama 604 bin yeni vaka ve 342 bin ölüm ile rahim ağzı kanseri, kadınlar arasında en yaygın dördüncü kanser olarak karşımıza çıkmaktadır. Ayrıca dünya çapındaki bu yeni teşhis ve ölümlerin %90’ı düşük ve orta gelirli ülkelerde gerçekleşmiş durumdadır (Sung ve ark., 2021). Elbette bu dramatik oran, düşük ve orta gelirli ülkelerdeki kanser teşhis ve tedavi ekipmanlarına olan erişim kısıtlılığına da bağlı olabilir. Ancak HPV aşısı, kanserin teşhisi ya da tedavisinden ziyade, yaşam boyu koruyuculuk ve kanserden birincil korunma konusunda önem taşımaktadır. Bu nedenle bu yazı ilerleyen bölümlerde rahim ağzı kanserinden birincil korunmada HPV aşısının üstlendiği role ve bu halk sağlığı sorununun neden ülkemizde ve dünyanın muhtelif yerlerinde çözümsüz kaldığına odaklanacaktır.

HPV VE RAHİM AĞZI KANSERİ

Yıllar içerisinde kanser türlerinin etyolojilerine dair yapılan araştırmalar, bize bazı virüslerin insan DNA’sında çeşitli genetik değişikliklere yol açarak çeşitli kanserlerin oluşumuna neden olabileceğini gösterdi. Günümüzde bazı lenfomaların, mide, karaciğer,  yutak ve gırtlak kanserlerinin bazı alt tiplerinin çeşitli virüslerle olan ilişkisi gayet iyi bilinmektedir. (Liao, 2006). Rahim ağzı kanserlerinin yaklaşık %95’i HPV ile ilişkilidir. Üreme çağının en yaygın viral enfeksiyonu olarak karşımıza çıkan HPV enfeksiyonu, birçok insanın hayatlarında bir kez karşısına çıkmaktadır (CDC, 2022). Ancak virüsle etkileşen insanların %90’ı tarafından enfeksiyon tamamen geçirilmekte ve vücuttan temizlenmektedir (WHO, 2022).  Buna rağmen pek çok kadın için bu enfeksiyonun kronikleşmesi ve kansere ilerlemesi riski bulunur. Üreme çağında bulunan ve bağışıklık sistemi sağlam bir kadında HPV’nin rahim ağzı kanserine yol açması en az 15 yılı bulacaktır (Castellsagué, 2008). Ancak HIV, kemoterapi, radyoterapi gibi bağışıklık sisteminin baskılandığı durumlarda bu süre 5-10 yıla kadar düşmektedir (Stelzle ve ark., 2021).

HPV’nin 150’yi aşkın alt tipi bulunmaktadır. Bunlar içerisinde 14’ünün rahim ağzı kanserine yol açtığı gösterilmiştir (Zhang ve ark., 2020). Bu 14 alt tipin dışında kalanlar daha çok genital siğil vb. lezyonlar ile karşımıza çıkar ve rutin pratikte tedavileri oldukça kolaydır. HPV tip 16 ve 18, kansere yol açan alt tipler arasında dünya genelinde en çok saptanan aktörlerdir. Güncel olarak piyasada bulunan HPV aşılarının ortak özelliği bu iki alt tipe de etkili olmalarıdır. HPV enfeksiyonu daha nadir olmakla birlikte, rahim ağzı kanseri dışında başka kanser türlerinin de etyolojisinde yer almaktadır. Vajina kanseri, vulva kanseri, erkeklerde penis kanseri, anüs kanseri, orofarinks kanserleri bu kanser türlerine örnek olarak verilebilir (Saraiya ve ark., 2015).

Rahim ağzı kanserlerinin en önemli risk faktörü HPV enfeksiyonudur. HPV dışında da bazı risk faktörleri elbette bulunmaktadır. Düşük sosyoekonomik düzey, sigara içimi, <16 yaşında cinsel ilişki, çoklu cinsel partner, yüksek parite vb. pek çok faktör rahim ağzı kanserinin risk faktörleri arasında sayılabilir.  Ancak bu risk faktörlerinin de neredeyse tamamına yakını HPV ile bağlantılıdır (Cohen ve ark., 2019).

Rahim ağzı kanserine yol açabilen HPV enfeksiyonları; klinik olarak üç aşamaya ayrılabilir: latent, subklinik ve klinik dönem. Latent dönem hastalığın asemptomatik olduğu dönemdir. Bu dönemde hastalığa dair gözle görülür herhangi bir lezyon olmadığı gibi sitolojik (smear vb.) olarak da herhangi bir bozukluk saptanamaz. Bu dönemde sadece hassas yöntemler (PCR vb.) ile HPV DNA’sının gösterilmesi mümkündür (Cubie, 2013). Klinik dönemde ise hastalık kendisini genellikle anormal vajinal kanama (ara kanama, menapoz dönemi kanamaları ya da cinsel ilişki sonrası kanama) ile gösterir (Aref-Adib ve Freeman-Wang, 2016). Bunun yanında anemi, idrar yapmada güçlük, kötü kokulu vajinal akıntı gibi pek çok müphem semptom görülebilir (Aydoğdu ve Özsoy, 2018). Toplumun önemli bir kısmı tarafından önemsenmeyen bu belirtiler hastaların geç tanı almalarına sebebiyet vermektedir. Bu durum da ulusal tarama programları ve aşılamanın bu kanser türü için ne kadar önemli olduğunu göstermektedir.

RAHİM AĞZI KANSERİ TARAMA PROGRAMLARI VE TÜRKİYE’DE GÜNCEL DURUM

Rahim ağzı kanserine ait pre-kanser lezyonların tarama testleri ile yakalanabilmesi mümkündür. Bu sayede pek çok hasta erken tanı almakta ve yaşam süreleri belirgin bir biçimde uzamaktadır.  Zira rahim ağzı kanserinde tedavinin başarı şansı, kanser erken tespit edildiğinde bir hayli yükselmektedir. Tarama programları sayesinde HPV enfeksiyonları da erken dönemde tespit edilerek, kansere yol açmadan tedavi edilmektedir.

HPV-DNA ve HPV mRNa testleri günümüzde tarama programları için önerilen en duyarlı testler olarak karşımıza çıkıyor. Özellikle HPV-DNA testleri neredeyse rahim ağzı kanserine yol açan bütün alt tipleri tespit etmektedir. Ayrıca maliyet olarak da sitoloji, yani pap-smear, testlerinden çok daha uygundur. Smear, dökülen rahim ağzı hücrelerinin toplanarak incelenmesine dayanan bir yöntemdir.

Son zamanlarda tarama kılavuzlarına eklenen 21-29 yaş arası üç yılda bir smear testi önerilerine rağmen Dünya Sağlık Örgütü, HPV taraması için henüz başlangıç yaşını 30 olarak belirlemiştir. Bu yaştan itibaren her kadına 5-10 yılda bir düzenli tarama önerilmektedir (WHO, 2022). Türkiye’de de kağıt üzerinde bu tarama programına uyulmakta ve 30-65 yaş arası kadınlara HPV-DNA testi veya pap-smear testi ile tarama önerilmektedir. Ancak rutin pratikte bu önerilerin herhangi bir karşılığı bulunmamaktadır.  Zira Sağlık Bakanlığı tarafından açıklanan verilere göre tarama için hedeflenen kadın nüfusunun en fazla %20’sinin bu programlara dahil olduğu tahmin edilmektedir (T.C. Sağlık Bakanlığı Halk Sağlığı Genel Müdürlüğü, 2021). %20’lik bir tarama oranı (ne kadar sağlıklı bir taramanın yapıldığından bağımsız) oldukça düşük bir orandır. Ve maalesef Türkiye’de kadınların yaklaşık %80’i bu programın dışında kalarak, tedavi edilebilir bir kanser türü olan rahim ağzı kanseri açısından risk altında kalmaya devam etmektedir. Bunun en büyük nedeni Türkiye’de ve pek öok kapitalist ülkede koruyucu sağlık hizmetlerinin ön planda tutulmamasıdır. Koruyucu sağlık hizmetlerinin ön planda olduğu bir toplumsal düzende, tarama programları kişilerin inisiyatiflerine bırakılmadan, merkezi planlama ile gerçekleşecektir.

HPV AŞISI: KEŞFİ, TÜRLERİ VE ÜRETİCİLERİ

HPV aşısı keşif hikâyesi açısından bünyesinde pek çok ders barındırmaktadır. Günümüzde piyasada bulunan aşıların öyküsü, 1970 ve 1980’li yıllarda Alman virolog Harald zur Hausen’in rahim ağzındaki tümörlerden HPV’yi izole etmesiyle birlikte başlamıştır. Zur Hausen’in bu başarısı ile HPV’nin rahim ağzı kanserine yol açtığı doğrulanmıştır (Gissman ve ark., 1984).

Kansere karşı koruyucu nitelik taşıyan ilk aşı olma özelliği bulunan HPV aşısına ait moleküller, bir şirket tarafından fonlanarak ya da kaynak ayrılarak üretilmemiştir. Bu aşının keşfi, üç üniversite ve ABD Ulusal Kanser Enstitüsü dahil olmak üzere iki kıtadan kamu kurumlarının eş zamanlı çalışması ile gerçekleşmiştir. HPV aşısının üretimini sağlayacak olan moleküller ilk olarak Avustralya'daki Queensland Üniversitesi bünyesinde çalışan Frazer ve Zhou tarafından geliştirilmiştir. Bu ikili 1990 yılında virüsü taklit eden ve daha sonra HPV aşısının üretimini sağlayacak olan parçacıkları izole etmeyi başarmıştır (Zhou ve ark., 1991). Her ne kadar bu parçacıkları üretmede başarılı olsalar da ufak bir kusurdan kaynaklı olarak yapılan deneylerde bağışıklık sistemi, bu parçacıklara karşı antikor üretmemiştir. Bu kusur ABD Ulusal Kanser Enstitüsünde çalışmalarını sürdüren Lowy, Schiller ve Kirnbauer tarafından giderilmiş ve parçacıklara karşı işlevsel bağışıklık sağlanmıştır (Kirnbauer ve ark., 1993). Bu arada eş zamanlı olarak Georgetown Üniversitesi'nde Ghim, Jenson ve Schlegel önemli başka keşifler yapmakta ve spesifik HPV alt tiplerine karşı etkili olan antikorların üretimini sağlamaktaydı (Ghim ve ark., 1992). Ayrıca ilerleyen zamanlarda bu üç ekipten bağımsız olarak Rochester Üniversitesi’nden Rose tarafından virüse ait parçacıklar başarılı bir şekilde üretilmiştir (Rose ve ark., 1993).

İnsanlığın bilim sayesinde kazandığı her mevzi gibi, HPV aşısı da kolektif bir emeğin eseri olmuştur. Ancak aşının üretim sürecinin ve klinik deney evresinin başlaması gerekirken yoğun patent tartışmaları gerçekleşmiştir. Zira 4 ayrı kurum ve çalışma grubu patent için ayrı ayrı başvuru yapmıştır. Bu başvuru neticesinde ABD Patent ve Ticari Marka Ofisi bu 4 başvuru arasında seçim yapamamış ve 24 Haziran 1997’de “ilk girişim” ilan etmiştir. “İlk girişim” karmaşık patent süreçlerini yönetmede kullanılır ve patent başvuruları arasındaki “yarışma” esasına dayanır. Bu yarışmanın sonucunda, 2005’te patent, Schlegel’e verilmiştir. Ancak Frazer bu karara itiraz etmiş ve temyize götürmüştür. 2007’de mahkeme kararı bozmuş ve patent Frazer’e verilmiştir. Tüm bu süreç devam ederken ilaç tekelleri de elbette devreye girmiştir. Georgetown Üniversitesi, 1993 yılında MedImmune ile; Queensland Üniversitesi, 1995 yılında The Commonwealth Serum Laboratories (CSL) ve Merck ile (Kısa bir süre sonra Merck, CSL ile anlaşacaktır.) ve Rochester Üniversitesi, 1995 yılında MedImmune ile lisans anlaşmaları yapmıştır. İki yıl sonra, ABD Ulusal Kanser Enstitüsü de MedImmune ile anlaşma imzalamıştır. MedImmune ise 1997 yılında SmithKline ile dünya çapında aşı üretiminde ittifak yaptığını açıklamıştır. 2005 yılında ise Merck ve Smithkline çapraz lisans anlaşması imzalamıştır (Padmanabhan ve ark., 2010). Bugünden bakıldığında, insanlığın bu yeni buluşu yaklaşık 20 yıl boyunca patent tartışmaları ve karlılık hesaplamalarının arasında kaybolmuş ve bilimsel bilgi üretimi sekteye uğramıştır.

Sonuç olarak günümüze gelindiğinde, piyasada üç farklı HPV aşısı bulunmaktadır. Klinik deneyler bu üç aşının da HPV enfeksiyonlarının önlenmesinde, pre-kanseröz lezyonların ve invaziv kanserin önlenmesinde güvenli ve etkili olduğunu göstermektedir (Lei ve ark., 2020). Piyasaya sürülen ilk HPV aşısı Gardasil’dir. Bu aşı dört farklı HPV alt tipine karşı koruma sağlar. Bu dört alt tip arasında HPV tip 16 ve HPV tip 18 de yer almaktadır.  Ayrıca aşı genital siğillerin %90’ına yol açan HPV tip 6 ve tip 11’e karşı da koruyucudur. Gardasil, virüsün rekombinant DNA teknolojisi ile üretilen bir proteinini içerir ve Merck isimli ABD merkezli çok uluslu bir şirket tarafından üretilir. Bu şirket, ABD dışında MSD ismiyle bilinmektedir. Büyük bir ilaç tekeli olan Merck, pek çok başka virüsün, kanser ilacının vb. üreticisi konumundadır.  Ayrıca şirket FDA (Amerikan Gıda ve İlaç Dairesi) tarafından da desteklenmektedir. Bu aşı dışında şirket, Gardasil-9 ismi ile HPV Tip 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 ve 58’e karşı koruma sağlayan bir başka aşı daha üretmektedir. Cervarix isimli bir diğer HPV aşısı ise yalnızca HPV tip 16 ve tip 18’e karşı koruyuculuk sağlar. Bu aşı ise İngiltere merkezli bir şirket olan GlaxoSmithKline (GSK) tarafından üretilmektedir. Türkiye’de Gardasil ve Cervarix bulunmaktadır.

Yukarıdaki bilgiler ışığında konuşmak gerekirse, günümüzde piyasada bulunan bütün HPV aşıları iki adet ilaç tekelinin kontrolü altında ve tamamen piyasa koşullarında insanlara ulaşmaktadır. Ülkemizde pek çok erkek ve kadın bu aşıya ulaşamamakta ve yakıcı bir halk sağlığı sorunu bu sayede palazlanarak sorun olmaya devam etmektedir. Son yıllarda sağlık emekçilerinin de aşılanması gerektiği gündeme gelmiştir. Özellikle kadın doğum alanında çalışan hekim, ebe, hemşire ve diğer personelin invaziv işlemler sırasında virüse maruz kalabildiği bilinmektedir. Orofaringeal kansere de yol açabildiği bilinen HPV enfeksiyonundan bu nedenle aşı ile korunulması gerektiği dillendirilmeye başlanmıştır.

TÜRKİYE’DE HPV AŞISINA DAİR GÜNCEL TARTIŞMALAR

HPV aşısının rahim ağzı kanseri ve genital siğillere dair etkinliği bilimsel olarak çoktan ortaya konmuş olmasına rağmen, pek çok ülkede olduğu gibi ülkemizde de HPV enfeksiyonu için bir aşılama programı bulunmamaktadır.  Ayrıca yapılan çalışmalar HPV aşılama oranının oldukça düşük olduğunu göstermektedir. İzmir’de belirlenen bir hastanenin jinekoloji polikliniklerine başvuran yaş ortalaması 40,6 olan kadınlar arasında yapılan bir farkındalık araştırmasında HPV aşısı yaptırma oranı yalnızca %5,5 olarak saptanmıştır (Atlas ve Er Güneri, 2022). Yine Orta Anadolu’da belirlenen bir hastanede yapılan bir başka çalışmada daha aşılanma oranı %2,2 olarak saptanmıştır (Görkem ve ark., 2015). Bu oranlar ülkemizin HPV aşılaması açısından oldukça yetersiz olduğunu kanıtlamaktadır.

Aşılama oranlarının düşüklüğünün yanında, HPV ve rahim ağzı kanserine dair bilgi düzeyi de ülkemiz için bir hayli düşüktür. Bu durum dünyanın gelişmiş olarak gösterilen ülkelerinde bile pek iç açıcı değildir. Ulusal bir HPV aşılama programı bulunan İngiltere’nin Londra şehrinde, bunu gösteren bir çalışma yapımlmıştır. Toplamda 13 okulda yapılan çalışmada, 3 yıl önce HPV aşısı yapılmış öğrencilerin farkındalık düzeyi ölçülmüş ve katılımcıların yalnızca yarısının HPV’nin serviks kanserine neden olduğu ve kondomun bundan koruyacağını bildiği saptanmıştır (Bowyer ve ark., 2013). Bu oranlar Türkiye’de yapılan toplum tabanlı çalışmalarda daha da düşük saptanmıştır (Görkem ve ark., 2015).

Son zamanlarda toplumsal bir talep olarak HPV aşısının ulusal aşılama programına alınması ve ücretsiz olması gündeme gelmiştir. Özellikle emekçi kadınların aşıya ulaşımı bir hayli zor olmaktadır. Zira mevcut durumda tam doz aşılı olabilmek için 3-4 bin TL’yi gözden çıkarmak gerekiyor. Rahim ağzı kanseri gibi ciddi bir hastalık için %100 koruyucu olduğu bilinen bir aşının ücretsiz olması ve ulusal aşılama programının bir parçası olması talebi meşrudur ve ancak toplumcu bir düzen için verilen mücadele ile birleştirilse anlam kazanacaktır.

HPV AŞISI: KİMLERE VE NEDEN?

HPV aşıları, HPV virüsüne maruz kalmadan önce uygulandığında en iyi sonucu vermektedir. Bu nedenle aşının cinsel aktiviteye başlamayan 9-14 yaş grubundaki kız çocuklarına yapılması önerilmektedir. Ayrıca bazı ülkelerde erkek çocuklarına da bu yaşlarda HPV aşısı yapılmaya başlanmıştır (WHO, 2022). Her ne kadar hedef yaş adölesan dönem olsa da cinsel olarak aktif olan ya da olmayan 13-26 yaşındaki kadınların da aşılanması önerilmektedir.  Ancak 27-45 yaş arasında tartışmalar mevcuttur. Bu nedenle klinisyenler tarafından karar verilmesi uygun görülmüştür (ACOG, 2017). HPV aşısı rahim ağzı kanserinde koruyucu olduğu kadar HPV enfeksiyonunun neden olduğu bütün kanser türlerinde koruyucu etki gösterir. Örneğin, ABD’de 14-19 yaş arasındaki orofaringeal kanser insidansı aşının piyasaya sürüldüğü 2006 yılından 2014 yılına kadar %71 azalmıştır (Markowitz ve ark., 2018).

İLAÇ VE AŞI TEKELLERİNİN GÜDÜMÜNDE BİR SAĞLIK HİZMETİ

Türkiye’de sağlık hizmeti, özellikle 2002 yılında başlatılan sağlıkta dönüşüm programı ile tamamen piyasanın ihtiyaçları doğrultusunda örgütlenmeye başlamış ve halk sağlığı açısından önem teşkil eden pek çok konu arka plana atılmıştır. Özellikle koruyucu sağlık hizmetleri için de bu durum geçerlidir. HPV aşısı için ulusal bir program başlatılmasını savunmak elbette insani ve doğru bir taleptir. Ancak bir kanser türünden çok büyük ölçüde korunma sağlayan bir aşılama ve tarama programı için insanların talepte bulunmak zorunda kalması bile gülünçtür. Ülkemiz, kendi aşısını üretecek bir merkezi bir planlamaya ve ortak akla ne yazık ki sahip değildir.

Bilimin gücünün en fazla hissedildiği alanlardan birisi hiç şüphesiz tıptır. Bu durum tıbbın alanına giren konuları her zaman gerici ideolojinin saldırılarına daha açık hale getirmiştir. Ülkemizde de modernizme ve aydınlanmaya olan düşmanlığın ilk saldırdığı alanlardan birisi tıp olmuştur. Özellikle 12 Eylül sonrası gitgide güçlenen bu saldırılar neticesinde günümüzde sağlık, ilaç tekelleri ve gerici ideolojinin hâkimiyet kurduğu bir alan haline gelmiştir. 2022 Türkiye’sinde bu nedenle koruyucu sağlık hizmeti adına neredeyse hiçbir şey yapılmamakta, hatta hacamat, sülük polikliniklerinin sayıları artmaktadır. Bu kıskaçtan ancak ve ancak toplumun topyekün kurtuluşu ile çıkılabileceği açıktır. HPV aşısı gibi, bilimin insanlığa kazandırdığı yeni buluş ve tedaviler de ancak ve ancak o sayede toplumun tamamına ulaşabilecektir. Zira bir gün mevcut koşullarda HPV ulusal aşılama programının başlatılması vb. bir gelişme yaşansa bile bu, yine kapitalist ilaç tekelleri ve piyasanın ihtiyaçları doğrultusunda hayata geçecektir. Bu nedenle doğru talep, kapitalizmin ve onun etkilerinin topyekün yıkılması ve toplum sağlığını önceleyen her türlü tedavinin kamusal olarak karşılanması olmalıdır, olacaktır.

SONUÇ

HPV enfeksiyonu, kansere yol açma mekanizmaları büyük ölçüde bilinen, maliyet olarak uygun bir tarama programı bulunan, etkinliği gösterilmiş üç adet aşısı bulunan, özellikle kadınlarda uzun dönem sonuçları nedeniyle kontrol altında tutulması gereken bir viral enfeksiyondur. Bu virüsün 150’den fazla alt tipi bulunmakla beraber, yalnızca 14 tanesi kansere yol açmaktadır. Bu 14 alt tipten de özellikle HPV tip 16 ve tip 18’in kontrol altına alınması virüsün toplum sağlığında yol açtığı etkilerin büyük ölçüde kaybolmasını sağlayacaktır.

HPV’nin piyasada bulunan üç aşısı iki büyük ilaç tekeli tarafından üretilmektedir. Bu ilaç tekelleri aşıların patentini elinde bulundurmaktadır. “Gelişmekte olan” bir kapitalist ülke olarak Türkiye, günümüzde HPV için aktif bir ulusal aşılama programına sahip değildir. HPV enfeksiyonundan uzak kalmak, rahim ağzı kanserinden neredeyse %100 oranında koruyuculuk sağlayacaktır. Bunun yanında erkeklerin aşılanması da penis kanseri, orofaringeal kanser, anal kanser gibi pek çok kanser türünün toplumdaki sıklığını önemli ölçüde düşürecektir.

HPV aşısının ulusal aşılama programına alınması talebi, güncel olarak yükselmeye devam etmektedir. Dünya Sağlık Örgütü ve uluslararası jinekoloji otoritelerinin önerileri doğrultusunda tüm toplumun aşılanması, meşru bir taleptir. Mevcut istatistiklere rağmen, Türkiye’nin yakın vadede etkili bir aşılama ve tarama programını hayata geçirmesi mümkün görünmemektedir. Zira sağlıkta dönüşüm programı, şehir hastaneleri vb. pek çok politika ile sağlık sistemimiz tamamen kaotik ve piyasa çıkarları doğrultusunda bir örgütlenmeye sahip hale gelmiştir. Ülkemizin kendi ilaç ve aşılarını üretebilmesi, toplumun sağlığını koruyucu sağlık hizmetleri ile öncelemesi ancak ve ancak özel mülkiyetin kaldırılması ve kamucu bir anlayış ile hayata geçebilir.

KAYNAKLAR

Aref-Adib, M. ve Freeman-Wang, T. (2016).  Cervical cancer prevention and screening: the role of human papillomavirus testing. The Obstetrician & Gynaecologist, (18)4, 251-263.

Atlas, B. ve Er Güneri, S. (2022). Kadınların Jinekolojik Kanserlerle İlgili Farkındalığı ve farkındalığı etkileyen faktörler. İzmir Kâtip Çelebi Üniversitesi Sağlık Bilimleri Fakültesi Dergisi, 7(1), 77-85.

Aydoğdu S.G.M. ve Özsoy, Ü. (2018). Serviks kanseri ve HPV. Androloji Bülteni, (20)1, 25-29.

Bowyer, H., Marlow, L., Hibbitts, S., Pollock, K. ve Waller, J. (2013). Knowledge and awareness of HPV and the HPV vaccine among young women in the first routinely vaccinated cohort in England. Vaccine, 31(7), 1051-1056.

Castellsagué, X. (2008). Natural history and epidemiology of HPV infection and cervical cancer. Gynecologic Oncology, (110)3, 4-7.

CDC. (2022) Genital HPV Infection – Fact Sheet. Erişim Tarihi: 12.4.22 https://www.cdc.gov/std/hpv/stdfact-hpv.htm

Cohen, P., Jhingran, A., Oaknin, A. ve Denny , L. (2019). Cervical cancer. The Lancet, 393(10167), 169-182.

Committee on Adolescent Health Care Immunization, Infectious Disease, and Public Health Preparedness Expert Work Group. (2020). Human papillomavirus vaccination. Obstetrics & Gynecology, (136)2,  e15-e21.

Cubie, H.A. (2013). Diseases associated with human papillomavirus infection. Virology, 445(1-2), 21-34.

Ghim, S., Jenson, A.B.ve Schlegel, R. (1992). HPV-1 L1 protein expressed in cos cells displays conformational epitopes found on intact virions. Virology, (190)1, 548-552.

Gissman, L., Boshart, M., Dürst, M., Ikenberg, H., Wagner, D. ve Zur Hausen, H. (1984). Presence of Human Papillomavirus in genital tumors. Journal of Investigate Dermatology, (83)1, 26-28.

Görkem, Ü., Arslan, E., Toğrul, C., Efetürk, T. ve Güngör, T. (2015). Human papilloma virüs enfeksiyonu farkındalığı açısından kimler hedef kitle olmalıdır? Anket çalışması. Türk Jinekolojik Onkoloji Dergisi, 18(3), 93-98.

Kirnabuer, R., Taub, J., Greenstone, H., Roden, R., Dürst, M., Gissman, L., Lowy, D.R. ve Schiller J.T. (1993). Efficient self-assembly of human papillomavirus type 16 L1 and L1-L2 into virus-like particles. Journal of Virology, (67)12, 6929-6936.

Lei, J., Ploner, A., Elfström, K., Wang, J., Roth, A., Fang, F., Sundström, K., Dillner, J. ve Sparén, P. (2020). HPV Vaccination and the Risk of Invasive Cervical Cancer. The New England Journal of Medicine, 383(14), 1340-1348.

Liao, J.B. (2006). Viruses and human cancers. Yale Journal of Biology and Medicine, 79(3-4), 115-122.

Markowitz, L., Drolet, M., Perez, N., Jit, M. ve Brisson, M. (2018). Human papillomavirus vaccine effectiveness by number of doses: Systematic review of data from national immunization programs. Vaccine, 36(32), 4806-4815.

Padmanabhan, S., Amin, T., Sampat, B., Cook-Deegan, R. ve Chandrasekharan, S. (2010). Intellectual property, technology transfer and developing country manufacture of low-cost HPV vaccines - A case study of India. Nature Biotechnology, (28)7, 671-678.

Rose, R.C., Bonnez, W., Reichman, R.C. ve Garcea, R.L. (1993). Expression of human papillomavirus type 11 L1 protein in insect cells: in vivo and in vitro assembly of viruslike particles. Journal of Virology, (67)4, 1936-1944.

Saraiya, M., Unger, E., Thompson, T., Lynch , C., Hernandez, B., Lyu, C. W., Steinau, M., Watson, M., Wilkinson, E.J., Hopenhayn, C., Copeland, G., Cozen, W., Peters, E.S., Huang, Y., Saber, M.S., Altekruse, S., Goodman M.T. ve HPV Typing of Cancers Workgroup. (2015). US assessment of HPV types in cancers: implications for current and 9-valent HPV vaccines. Journal of The National Cancer Institute, 107(6).

Stelzle, D., Tanaka, L., Lee, K., Khalil, A., Baussano, I., Shah, A., McAllister, D.A., Gottlieb S.L., Klug, S.J., Winkler, A.S., Bray, F., Baggaley, R. ve Dalal, S. (2021). Estimates of the global burden of cervical cancer associated with HIV.The Lancet Global Health, 9(2), E161-E169.

Sung , H., Ferlay, J., Siegel, R. L., Laversanne, M., Soerjomataram, I., Jemal, A. ve Bray, F. (2021). Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA: A Cancer Journal for The Clinicians, 71(3), 209-249.

T.C. Sağlık Bakanlığı Halk Sağlığı Genel Müdürlüğü (2021). Türkiye Kanser Kontrol Programı 2021. Erişim Tarihi: 12.3.22 https://hsgm.saglik.gov.tr/depo/birimler/kanser-db/yayinlar/raporlar/2021_Kanser_Kontrol_Programi_/17.Agustos_2021_Kanser_Kontrol_Programi_versiyon-1.pdf

WHO (2022). Cervical cancer. Erişim tarihi: 05.03.22 https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/cervical-cancer

Zhang, S., Xu, H., Zhang, L., & Qiao, Y. (2020). Cervical cancer: Epidemiology, risk factors and screening. Chinese Journal of Cancer Research, 32(6), 720-728.

Zhou, Sun, X.Y., Stenzel, D.J. ve Frazer, I.H. (1991).  Expression of vaccinia recombinant HPV 16 L1 and L2 ORF proteins in epithelial cells is sufficient for assembly of HPV virion-like particles. Virology, (185)1, 251-257.