İngiltere'deki koronavirüs mutasyonunun öğrettikleri

SARS-CoV-2 virüsü Çin'den çıkış yaptığından bu yana ortalama ayda iki yeni değişinim (mutasyon) gözlemlenmekteydi...

Dr. U. Uzay Sezen - Evrimsel biyolog

SARS-CoV-2 virüsü virüslüğünü yapıyor ve sürekli evrimleşiyor. Çin'den çıkış yaptığından bu yana ortalama ayda iki yeni değişinim (mutasyon) gözlemlenmekteydi. RNA dizi incelemeleri, İngiltere'nin güneydoğusunda şaşırtıcı bir hızla yeni değişinimler biriktirmiş daha bulaşıcı bir virüs altçeşidinin geniş halk kitleleri arasında giderek yayıldığını ortaya çıkardı. Resmi adı “B.1.1.7” olarak belirlenen SARS-CoV-2 altçeşidi daha önce dünyanın pek çok farklı yerinde birbirinden bağımsız olarak gözlemlenmiş yirmi üç değişinim taşımakta. Bunların altısı protein yapısında değişikliğe yol açmayan “eş anlamlı” değişinimler olduğu için dikkatler geri kalan ve etki değeri yüksek on dört nokta değişinimi ile üç silinme değişinimi üzerine yoğunlaşmış durumda.

Görsel, B1.1.7 yeni soyda gözlemlenen 17  değişinimin (mutasyon) yerlerini ve karşılık gelen proteinlerde neden olduğu yapısal değişimleri göstermekte. Görsel ayrıca bu değişinimlerin yer aldığı Okumaya Açık Çerçeve genleri (OAÇ1a, OAÇ1b), diken proteini geni, kılıf geni (E), zar proteini (M) ve RNAnın parçacık içinde sarmalanmasını sağlayan çok işlevli nükleokapsit (N) genlerinin 30bin harften oluşan virüs RNA genomu üzerindeki yerlerini de belirtmekte. Görsel kaynak: NY Times gazetesi 21 Aralık 2020 Carl Zimmer ve Benedict Carey'in bilim haberi [1].

Diken proteini üzerindeki değişinimler

Gözlemlenen on yedi değişinim içinde özellikle diken proteini yapısını etkileyerek bulaşıcılığı artırabilecek üç değişinim araştırmacıların ilgi odağında. Örneğin N501Y(*) adlı değişinimin virüsün akciğer hücreleri yüzeyindeki ACE2 algaç proteinlerine daha güçlü bağlanmasına yol açtığı biliniyor. Benzer biçimde P681H adlı değişinim virüsün insan hücrelerine girişini artırmakta. Yine diken proteinindeki HV69/70 çifte silinme değişinimlerinin ise virüsün insan bağışıklık düzeninin ürettiği karşıyapılardan (antikorlardan**) kaçabilmesine olanak verdiği yönünde bulgular var.    

Tüm bu değişinimler altçeşitte nasıl birikti?

Gözlemlenen değişinimlere tek tek bakıldığında neredeyse hepsi daha önce dünyanın değişik bölgelerinde bağımsız olarak ortaya çıktığı bilinen değişinimler. Akla ilk gelen soru nasıl oldu da hepsi (23) birden tek bir virüs genomunda birikebildi? Araştırmacılar bunun, virüsün bağışıklık yetmezliği ile boğuşan bir bireyde uzun süren bir hastalık dönemi boyunca çoğalmasıyla gerçekleşebileceğini vurguluyorlar. Bağışıklık düzeni, çoğunlukla birkaç hafta içinde etkin karşıyapı üretimiyle virüsü yenebilmekte. Buna karşın, bağışıklığı yapay olarak baskılanmış durumdaki hastalar virüsün aylarca bir bedende etkin kalarak çoğalmasına ve hızla evrimleşebilmesine ortam sağlayabiliyor. Sağaltım altındaki kanserli hastalar, organ nakli ameliyatı geçirerek doku uyuşmazlığını önleyici ilaçlar kullananlar veya HIV nedeniyle bağışıklık düzeninin yetersiz kaldığı bedenler böylesi durumlara birer örnek. Aylar süren hastalık dönemi süresince genetik darboğaz (bottleneck), karılma (rekombinasyon) ve seçilim gibi evrimsel kuvvetler birlikte işleyebiliyor. Böylece ortaya çıkması olası çok sayıdaki değişinim tek bir virüs genomunda birikecek zamanı bulabiliyor.

Bağışıklık yetmezliği çeken iki hasta

Biri Boston’da, diğeri Londra’da bağışıklık yetmezliği çeken iki hasta üzerinde gerçekleştirilen iki çalışma virüsün evrimleşme hızı konusunda aydınlatıcı sonuçlar üretti. Cambridge Üniversitesi’nden virüs bilimci Dr. Ravindra Gupta kanser sağaltımı sürerken Covid-19’a yakalanan bir hastayı inceleme altına aldı. Hasta, akyuvar kanseri sağaltımı çerçevesinde B-tipi akyuvarları hedefleyerek yok eden Rituximab ilacı verildikten sonra Covid-19’a tutulmuştu ve bu yüzden virüse karşı bağışıklık tepkisi verememekteydi. Hastaya ebola virüsüne karşı geliştirilmiş Remdesivir verilerek virüsün çoğalması durdurulmaya çalışılmış ve ardından iki defa Covid-19’u başarıyla atlatmış kişilerin kanından elde edilen karşıyapı içeren serum verilerek virüsün ilerleyişi durdurulmaya çalışılmıştı. Tüm çabalara karşın hasta 101 gün sonra yaşamını yitirmişti. Dr.Gupta, bu süre boyunca yirmi üç kez hastadan örnek alarak virüs üzerindeki değişinimleri aşama aşama gözlemledi. Dr.Gupta’nın incelemesi aylar süren hastalık döneminde biriken değişinimlerin B.1.1.7 altçeşidindekilere çok benzediğini gösterdi. Virüs bir bedende yeterli zaman geçirdiğinde üzerinde çok sayıda değişinim birikebilmekte.

3 Aralık 2020’de New England Journal of Medicine’da yayınlanan ikinci çalışma yine benzer sonuçlara ulaştı ve virüsün yakınsak (paralel) evrimi konusunda güçlü destek sundu. Ender görülen bir bağışıklık düzeni bozukluğu hastalığı geçirmekte olan 45 yaşındaki bir birey, kılcal damar kanaması ve yüksek ateş ile hastahaneye kaldırılmış ve ardından Covid-19’a yakalandığı anlaşılmıştı. Hasta daha önce bağışıklık bozukluğunu giderebilmek amacıyla Rituximab ve Eculizumab ilaçlarının yanı sıra, kan pıhtılaşmasını önleyici ilaçlar da kullanmaktaydı. Dolayısıyla bağışıklık düzeni güçlü biçimde baskılanmış durumdaydı. Hastahaneye kaldırıldığı ilk beş gün boyunca Remdesivir verilerek virüsün çoğalması başarıyla durdurulmuştu. Hasta taburcu edildikten sonra altmış gün evinde kendini yalıtmış fakat bu süre içinde karın ağrısı ve solunum güçlüğü nedeniyle üç kere daha hastahaneye kaldırılmak zorunda kalmıştı. Alınan örneklerde SARS-CoV-2 virüsünün geri geldiği anlaşılınca Remdesivir sağaltımına devam edilmiş ve Regeneron firmasının geliştirdiği virüsün diken proteinine karşı üretilen zenginleştirilmiş karşıyapı karışımı desteğiyle bağışıklık yetmezliği giderilmeye çalışılmıştı. Hasta Covid-19 tanısı konulduktan 154 gün sonra yaşamını yitirmişti. Araştırmacılar, uzun süren hastalık dönemi boyunca hastadan alınan virüs örneklerini dünyanın değişik bölgelerindeki virüs RNA dizileriyle karşılaştırdılar. Gerçekleştirilen soyoluş (filogenetik) ağacı incelemesi aralarında N501Y’nin de bulunduğu çok sayıdaki değişinimlerle virüsün B.1.1.7’ye benzer biçimde yakınsak evrim geçirdiğini gözler önüne serdi. Güney Afrika’da ortaya çıkan ve yine çok benzer değişinimler taşıyan, bulaşıcılığı yüksek bir başka altçeşidin de B.1.1.7’nin adımlarını izlercesine yakınsak evrim geçirdiği düşünülüyor.

Görsel: Geniz bölgesinden toplanan örneklerden elde edilen SARS-CoV-2 tüm genomunun dizilenmesi uzun dönem boyunca tekrar tekrar yapılmıştır.

Değişinimler aşıları etkisizleştirebilir mi?

Araştırmacılar B.1.1.7’deki hızlı evrimleşmeye rağmen aşıların şimdilik etkisini sürdürmeye devam edeceğini düşünüyorlar. Fakat gözlemlenen değişinimler karşıyapı temelli bağışıklıktan kaçışa olanak tanıyacak biçimde virüsün genetik çeşitliliğini giderek artırmakta olduğunu göstermekte. Virüs ne kadar çok dolaşımda olursa çeşitliliğini de o oranda artıracak. Artan genetik çeşitlilik Remdesivir veya zenginleştirilmiş karşıyapı içeren karışımlar gibi güçlü ilaçların oluşturduğu genetik darboğazları aşabilen değişinimlerin seçilimine olanak verebilir. Geliştirilen aşılar mevcut durumda kilit hedef yapı konumundaki diken proteini üzerindeki değişinimleri tanıyabilecek yetide. Fakat baskılanmış bağışıklık düzenine sahip bireylerde gözlemlendiği gibi virüsün uzun süre tek bedende çoğalarak hızla evrimleşmesine yol açan durumlar ve yetersiz aşılama nedeniyle virüsün toplumdaki yayılımının etkin biçimde önlenememesi ileride aşıların da güncellenmesini gerektirebilir.

(*) Diken proteininin 501inci sırasındaki Asparajin (N) amino asitinin Tirozin’e (Y) dönüştüğü değişinim.

(**) Karşıyapı (antikor), bağışıklık düzeninin hastalık kaynağı canlılara karşı immünoglobulin genlerinden ürettiği savunma proteinleri.

Kaynaklar:

[1] The U.K. Coronavirus Variant: What We Know https://www.nytimes.com/2020/12/21/health/new-covid-strain-uk.html

[2] Preliminary genomic characterisation of an emergent SARS-CoV-2 lineage in the UK defined by a novel set of spike mutations. https://virological.org/t/preliminary-genomic-characterisation-of-an-emergent-sars-cov-2-lineage-in-the-uk-defined-by-a-novel-set-of-spike-mutations/563

[3] Persistence and Evolution of SARS-CoV-2 in an Immunocompromised Host https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc2031364

[4] U.K. variant puts spotlight on immunocompromised patients’ role in the COVID-19 pandemic. https://www.sciencemag.org/news/2020/12/uk-variant-puts-spotlight-immunocompromised-patients-role-covid-19-pandemic