Spermdeki epigenetik değişimler ve kanser yatkınlığı

Kansere yatkınlık kalıtsal olarak bir sonraki nesle aktarılabiliyor. Ancak bu kalıtımın nasıl olabileceğine dair ayrıntıların çoğu hala bilinmiyor. Farelerde yapılan son çalışma, ebeveynin eşey hücrelerindeki epigenetik değişimler yoluyla kansere yatkınlığını nasıl aktardığına ilişkin bilinmeyen noktaları aydınlatıyor.

[BAA-Biyolojik Hareket ve Evrim/ Gizem Batı Ayaz]

Kanser birçok faktörün etkili olduğu bir hastalıktır. Bunlardan biri de genetiktir. Kansere yatkınlık kalıtsal olarak bir sonraki nesle aktarılabiliyor. Ancak bu kalıtımın nasıl olabileceğine dair ayrıntıların çoğu hala bilinmiyor. Farelerde yapılan bu son çalışma, ebeveynin eşey hücrelerindeki epigenetik değişimler yoluyla kansere yatkınlığını nasıl aktardığına ilişkin bilinmeyen noktaları aydınlatıyor.

Genetik ve Epigenetik

Genetik, kalıtım bilimi olarak da bilinir ve organizmalarda genlerin, genetik çeşitliliğin ve kalıtımın incelenmesiyle ilgilenen biyolojinin alt bilim dallarından biridir. Epigenetik ise kelime olarak genetik üstü anlamına gelir ve DNA dizisinde kalıtsal olarak değişiklik içermeyen ancak fenotipik (fiziksel, görülebilen özellikler) olarak meydana gelen değişikliklerinin incelenmesi ile ilgilenir. Genetik bilgiye ek olarak, erkek ve dişi üreme hücreleri, DNA modifikasyonu, histon (DNA’ya bağlı bir protein) modifikasyonu ve küçük RNA'lar gibi epigenetik düzenleyici bilgileri döllenme sırasında zigota (erkek ve dişi eşey hücrelerinin birleşmesiyle oluşan döllenmiş yumurta) ilettiğini gösteren çalışmalar bulunmakta.

Genetik dizisi bilinen genlerin işlevini araştırmak için model deney hayvanlarıyla yapılan çalışmalarda en çok kullanılan yöntemlerden biri, belirli bir DNA dizisini genetik mühendisliği yöntemleriyle canlıya aktarıp belirli bir genin işlevinin inaktif hale getirilmesidir. Bu yöntemle inaktif hale getirilen genler “knockout” (nakavt) ve oluşturulan fare modelleri de “knockout” fareler olarak bilinir. Bu inaktif farelerin bir seri müdahale edilmemiş kontrol hayvan grubu ile karşılaştırıldığı deneyler yapılır.

Kdm6a (Utx) geni, sadece farenin sperminde bulunuyor. Bu gen, DNA’ya bağlı histon proteinlerinden kimyasal metil grubunun ayrılmasını sağlayan bir enzimin yapımında görevli. Bu süreç, DNA’nın genetik bilgisini değiştirmeden belirli kısımlarının aktif (metil gubu eklenmesiyle) ya da inaktif (metil grubunun çıkarılmasıyla) hale gelmesini sağladığı için “epigenetik belirteç”le işaretlemedir. Utx mutasyonları, multipl miyelom, renal hücreli karsinom, mesane karsinomu, akut miyeloid lösemi (AML), akut lenfoid lösemi (ALL), prostat kanseri ve medulloblastom dâhil olmak üzere çeşitli insan kanserlerinde bulunmakta.

RESİM:Utx geninin inaktif hale getirildiği fare testislerindeki sperm gelişimi. (Bluma Lesch)

Bu enzimin embriyonik gelişim sürecinde önemli bir rol oynadığı düşünülüyor. Ayrıca bu gen, eşey X kromozomunun üzerinde bulunuyor, yani farenin sperminde inaktif hale getirilirse bir sonraki erkek nesil genetik mutasyonu (genetik bilgide meydana gelen ve bir sonraki nesle aktarılabilen değişim) taşımayacak. Çünkü erkek yavrulara aktif tek X kromozomu annelerinden gelecek, dişilerse bu inaktif geni taşıyacak.

Kansere yatkınlıkta epigenetik etkiler

Bu bilgilerden yola çıkarak araştırmadaki fikir şu idi: “Babanın eşey hücresindeki Utx geninin kaybı, bazı epigenetik değişiklere sebep olabilir.” Eğer “knockout” işleminin ardından bir sonraki nesilde belirgin bir fenotip oluşursa bu fenotipin genin kaybından ziyade epigenetik olarak kalıtılan değişikliklere dayandığı sonucu ortaya çıkacaktı.          

Çalışmada yer alan Yale Üniversitesi’nden Bluma Lesch ve arkadaşları, Utx genini bir dizi farede “knockout” yaptılar. Histon proteinlerinden metil grubunun ayrılmasından sorumlu olan ve inaktif hale gelen gen, işlevini yerine getiremediği için spermde histon proteinlerinin anormal düzeyde yüksek metilasyonuna sebep oldu. Daha sonra bu fareler, normal Utx genine sahip olan dişi farelerle çiftleştirildi. Yeni nesildeki erkek yavrular müdahale edilmiş geni miras almayacağı için ekip, herhangi bir gelişimsel anormalliğin babanın spermindeki aşırı derecede yüksek görülen metilasyon ile ilişkili olabileceğini düşündü.

Yavrularda, 200'den fazla eşsiz “epigenetik belirteç” gözlendi, ancak bu değişikliklere rağmen farelerin hepsi normal bir şekilde gelişiyor gibi görünüyorlardı. Ta ki bir yıl sonra, bu farelerin, genetik yöntemle müdahale edilmemiş babalara sahip farelerden daha erken ölmeye başlamalarına kadar. Hayvanlar analiz edildikten sonra “knockout” farelerin, yabanıl tiptekilere (Utx geni aktif olan) göre alışılmadık derecede fazla tümöre sahip olduğu bulundu. Sonuçlar daha ileri çalışmalarla anlamlı hale gelmeye başladı. Utx geninin bilgisi ile üretilen enzim, sadece gelişimi kontrol eden genlerin düzenlenmesinde değil, aynı zamanda bir tümör baskılayıcı (tümör oluşumunu engelleyen) olarak da görevliydi.

Fareler öldükten sonra araştırmacılar, “knockout” farelerin yavrularının daha fazla tümöre sahip olduklarını ve onlarda yabanıl tiptekilere kıyasla daha erken tümör gelişimi gözlemlendiğini fark ettiler. Görülen etki, ikinci nesildeki farelerde daha da belirgindi ve bu etki, babanın spermindeki genin aktivitesinin yeniden sağlanmasıyla tersine çevrilebilir gibi görünüyordu.

Daha sonra ekip, yavruların genomları üzerindeki epigenetik belirteçlerin yerlerinin profilini çıkardı. Spermdeki Utx genin susturulmasının, bu genin kendi lokasyonu dışında, genomun belirli kısımlarını epigenetik değişikliklere daha duyarlı hale getirdiği ve buna uygun bir şekilde epigenetik belirteçlerin dağılmış oldukları bulundu. Aynı zamanda, en sık değişen bölgelerin, tümör oluşumunda rol oynayan genlere ev sahipliği yaptıklarını gösterdiler.

Çalışmada yer almayan Massachusetts Üniversitesi'nden başka bir epigenetikçi Oliver Rando şöyle diyor: “Yapılan bu çalışma, erkeklerin yavrularının gen havuzuna, genomlarının sadece yarısını değil daha fazlasını sunmalarıyla ilgili giderek güçlenen bu görüşü destekliyor. Ayrıca bunun meydana gelebileceği mekanizmaların daha fazla araştırılması için çok iyi kontrol edilebilen bir sistem sağlıyor”.

Lesch ve arkadaşları, sonraki çalışmalarında, bu moleküler değişikliklerin sebep olduğu artan kanser risklerinin altında yatan mekanizmaları netleştirmeyi umuyor.

Kaynaklar:

1. https://www.the-scientist.com/news-opinion/mice-inherit-cancer-susceptibility-via-epigenetic-changes-in-sperm-65765
2. B.J. Lesch et al., “Intergenerational epigenetic inheritance of cancer susceptibility in mammals,” eLife, doi:10.7554/eLife.39380, 2019.
3. Spot resim: https://www.epibeat.com/imprinting-and-inheritance/histones-paternal-epigenetic-inheritance/5746/